Începând din 1986, Smits a jucat rolul lui Victor Sifuentes în primele cinci sezoane ale dramei legale L.A. Law de la NBC, pentru care a fost nominalizat de șase ori la Premiul Primetime Emmy pentru Cel Mai Bun Actor Într-un Rol Secundar într-o Dramă, câștigând în 1990. În 1999, Smits a primit Premiul HOLA pentru Excelență din partea Organizației Hispano-Latine de Actori (HOLA).
A apărut în filme precum Switch (1991), My Family (1995) și The Jane Austen Book Club (2007).
Smits a apărut ca senator Bail Organa din Alderaan în Star Wars: Episode II – Attack of the Clones (2002) și Star Wars: Episode III – Revenge of the Sith (2005), în care personajul devine tatăl adoptiv al prințesei Leia. A reapărut ca Bail Organa în jocul Star Wars: The Force Unleashed (2008) și în filmul derivat Rogue One (2016). Ulterior, a reluat rolul pentru Obi-Wan Kenobi (2022).
Smits a jucat rolul congresmanului Matt Santos din Houston, Texas, în ultimele două sezoane ale dramei televizate de la NBC The West Wing.
În sezonul 3 din Dexter, a jucat rolul lui Miguel Prado, un procuror adjunct care devine prieten cu personajul principal. A fost nominalizat la un Premiu Emmy pentru Cel Mai Bun Actor Invitat într-o Dramă pentru acest rol.
A interpretat personajul Alex Vega în serialul CBS Cane, care a fost difuzat din 25 septembrie 2007 până pe 18 decembrie 2007 și a fost ulterior anulat de rețea din cauza grevei Gildelor Scriitorilor din 2007.
În toamna anului 2010, a jucat în seria de scurtă durată Outlaw de la NBC, despre un judecător al Curții Supreme a SUA care părăsește banca pentru a reveni la practica dreptului. Între 2012 și 2014, s-a alăturat distribuției principale a Sons of Anarchy