Pierce s-a născut David Pierce pe 3 aprilie 1959, în Saratoga Springs, New York. Este cel mai mic dintre patru copii. Tatăl său, James Joseph Pierce, era vânzător, iar mama sa, Laura Marie Hughes, era gospodină. Pierce a frecventat Liceul Saratoga Springs, unde a fost membru al clubului de teatru. După absolvirea liceului, Pierce a studiat la Yale School of Drama, unde a obținut un Master în Arte Frumoase în 1984.
Pierce și-a început cariera de actor în teatru. A apărut în numeroase producții off-Broadway, inclusiv The Threepenny Opera, The Playboys și A Midsummer Night's Dream. În 1989, a debutat pe Broadway în piesa The Heidi Chronicles.
Rolul său de cotitură a venit în 1993, când a fost distribuit ca Dr. Niles Crane în sitcomul NBC Frasier. Spectacolul a fost un spin-off al popularului sitcom Cheers și l-a avut în rolul principal pe Kelsey Grammer ca Frasier Crane, un psihiatru care se mută în Seattle pentru a se alătura fratelui său Niles, tot psihiatru, în practică. Interpretarea lui Pierce ca Niles Crane a fost atât hilară, cât și nuanțată, și a devenit rapid un favorit al fanilor. Pentru munca sa în acest spectacol, Pierce a câștigat patru premii Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor în rol secundar într-o comedie, devenind singurul artist care a câștigat patru Emmy-uri consecutive în această categorie.
După ce Frasier și-a încheiat difuzarea în 2004, Pierce a continuat să lucreze în televiziune și film. A jucat în numeroase serii de televiziune, inclusiv The Good Wife, The Good Fight și Veep. De asemenea, a apărut în mai multe filme, inclusiv Wet Hot American Summer