După ce și-a început cariera în teatrul muzical, timp de mulți ani, Lee a fost relegat la roluri minore și de sprijin pe ecran, reușind să joace roluri principale doar în drame de o act pe KBS Drama City și MBC Best Theater. Într-un astfel de proiect Best Theater, a colaborat cu regizoarea TV Lee Yoon-jung la Taereung National Village (2005), ceea ce a dus la angajarea sa în seria ei ulterioară Coffee Prince în 2007. Coffee Prince, împreună cu drama medicală White Tower, i-au adus lui Lee popularitate mainstream, pe care a continuat-o cu Pasta (2010), Golden Time (2012) și My Mister (2018).
Între timp, pe marele ecran, a primit un premiu pentru Cel mai bun actor de la Festivalul Internațional de Film Las Palmas de Gran Canaria pentru rolul său din Paju (2009), urmat de aprecieri critice pentru thrillerul de mister Helpless (2012), comedia romantică All About My Wife (2012) și comedia neagră A Hard Day (2014). Lee continuă, de asemenea, să colaboreze cu autorul Hong Sang-soo, iar filmele sale de artă cu Hong includ Night and Day (2008), Oki's Movie (2010) și Nobody's Daughter Haewon (2013). În 2019, a jucat în filmul de comedie neagră Parasite, câștigător al premiului Oscar, regizat de Bong Joon-ho.