După ce și-a început cariera în sitcomuri, Whedon a scris filmul de comedie horror cu primire slabă Buffy the Vampire Slayer (1992)—pe care l-a adaptat ulterior în celebra serie de televiziune cu același nume—, a co-scris filmul animat de la Pixar Toy Story (1995) și a scris filmul de horror science fiction Alien Resurrection (1997). După ce a obținut succes ca showrunner de televiziune, Whedon s-a întors la film pentru a scrie și regiza continuarea filmului Firefly Serenity (2005), a co-scris și produs filmul de comedie horror The Cabin in the Woods (2012) și a scris și regizat adaptarea lui Shakespeare Much Ado About Nothing (2012). Pentru Universul Cinematic Marvel, Whedon a scris și regizat filmul de supereroi The Avengers (2012) și continuarea sa Avengers: Age of Ultron (2015). De asemenea, a co-scris filmul de supereroi din Universul Extins DC Justice League (2017), pentru care a fost și regizor pentru reshoots, înlocuindu-l pe Zack Snyder (care a păstrat creditul de regizor).
Whedon a lucrat și ca compozitor (în special pentru episodul muzical din Buffy the Vampire Slayer "Once More, with Feeling" și Dr. Horrible's Sing-Along Blog) și ca scriitor de benzi desenate, atât pentru continuările de benzi desenate ale seriilor de televiziune pe care le-a creat, cât și pentru francize consacrate, cum ar fi Astonishing X-Men.
Începând din iulie 2020, mai mulți actori, producători