Wilkinson s-a pregătit la Royal Academy of Dramatic Art înainte de a debuta în West End, interpretându-l pe Horatio în Hamlet (1980), pentru care a primit o nominalizare la premiul Laurence Olivier pentru Cel mai bun actor în rol secundar. S-a întors în West End, jucându-l pe Dr. Stockmann în piesa lui Henrik Ibsen, An Enemy of the People (1988), primind o nominalizare la premiul Laurence Olivier pentru Actorul Anului într-o Revivare.
Wilkinson a câștigat premiul BAFTA pentru Cel mai bun actor în rol secundar pentru The Full Monty (1997), precum și două nominalizări la premiul Oscar, una pentru Cel mai bun actor pentru In the Bedroom (2001) și alta pentru Cel mai bun actor în rol secundar pentru Michael Clayton (2007). A devenit cunoscut ca un actor de caracter, jucând în numeroase filme, precum In the Name of the Father (1993), Sense and Sensibility (1995), Shakespeare in Love (1998), The Patriot (2000), Girl with a Pearl Earring (2003), Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004), Batman Begins (2005), Valkyrie (2008), The Ghost Writer (2010), The Best Exotic Marigold Hotel (2011), Belle (2013), Selma (2014), The Grand Budapest Hotel (2014) și Denial (2016).
În 2009, a câștigat un premiu Golden Globe și un premiu Primetime Emmy pentru Cel mai bun actor în rol secundar într-o miniserie sau film, pentru interpretarea lui Benjamin Franklin în seria limitată HBO John Adams (2008). Alte roluri nominalizate la Emmy au fost Roy/Ruth Applewood în filmul HBO Normal (2003), James Baker în filmul HBO Recount (2008) și Joseph P. Kennedy Sr. în seria limitată The Kennedys (2011).