Cel mai apreciat rol al său în film a fost în The Fisher King; interpretarea sa în acest film i-a adus Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță în rol secundar în 1991, precum și un Premiu American Comedy, un Premiu al Societății Criticilor de Film din Boston, un Premiu al Asociației Criticilor de Film din Los Angeles și un Premiu Golden Globe.
Ruehl este cunoscută pentru interpretarea sa principală în piesa Lost in Yonkers (1990) și pentru rolul secundar din filmul The Fisher King (1991). Alte filme în care a jucat includ Big (1988), Married to the Mob (1988), Last Action Hero (1993), Roseanna's Grave (1997) și Hustlers (2019). De asemenea, a jucat rolul mamei personajului principal Vincent Chase în Entourage de la HBO.