Keaton a câștigat recunoaștere timpurie pentru rolurile sale comice din Night Shift (1982), Mr. Mom (1983) și Beetlejuice (1988). A obținut o popularitate mai mare interpretând supereroul titular în Batman (1989) și Batman Returns (1992). A avut roluri în Clean and Sober (1988), Much Ado About Nothing (1993), The Paper (1994), Multiplicity (1996), Jackie Brown (1997), Jack Frost (1998), Herbie: Fully Loaded (2005) și The Other Guys (2010). De asemenea, a realizat roluri vocale în filmele animate Cars (2006), Toy Story 3 (2010) și Minions (2015).
Keaton a experimentat o renaștere a carierei după ce a preluat un rol principal ca un actor trecut în umbră care încearcă un comeback în Birdman (2014) de Alejandro González Iñárritu, pentru care a câștigat un Premiu Globul de Aur pentru Cel Mai Bun Actor și o nominalizare la Premiul Oscar pentru Cel Mai Bun Actor. De atunci, a jucat în drame biografice precum Spotlight (2015), The Founder (2016), The Trial of the Chicago 7 (2020) și Worth (2021). A interpretat Vulturul în Spider-Man: Homecoming (2017), în timp ce a reluat rolurile sale ca Batman în The Flash (2023) și rolul titular în Beetlejuice Beetlejuice (2024).
Keaton a jucat ca jurnalist în filmul HBO Live from Baghdad (2002). A interpretat un doctor dependent de droguri în seria limitată Hulu Dopesick (2021), pentru care a câștigat un Premiu Primetime Emmy și un Premiu Globul de Aur pentru Cel Mai Bun Actor. Keaton a regizat filmele The Merry Gentleman (2008) și Knox Goes Away (2023), în care a jucat și rolul principal.