După ce a absolvit liceul, Sevigny a găsit de lucru ca model și a apărut în videoclipuri muzicale pentru Sonic Youth și The Lemonheads, ceea ce a contribuit la obținerea statutului de "it girl". În 1995, și-a făcut debutul în film cu Kids și a devenit o performeră proeminentă în scena filmului independent pe parcursul anilor '90, având roluri în filme precum Trees Lounge din 1996. Sevigny a câștigat notorietate cu interpretarea sa a lui Lana Tisdel în filmul dramatic Boys Don't Cry (1999), pentru care a primit o nominalizare la Premiul Academiei pentru Cea Mai Bună Actriță în Rol Secundar.
Pe parcursul anilor 2000, Sevigny a apărut în roluri secundare în numeroase filme independente, inclusiv American Psycho (2000), Demonlover (2002), Party Monster și Dogville (ambele din 2003), și The Brown Bunny (2004). Participarea sa la acesta din urmă a stârnit controverse considerabile din cauza unei scene în care a realizat fellatio grafic, nesimulat. Între 2006 și 2011, Sevigny a interpretat-o pe Nicolette Grant în seria HBO Big Love, pentru care a câștigat un premiu Golden Globe pentru Cea Mai Bună Actriță în Rol Secundar în 2010. De asemenea, a apărut în filme de mainstream precum Zodiac al lui David Fincher (2007) și a jucat în numeroase proiecte de televiziune, inclusiv în seria britanică Hit & Miss (2012), și a avut roluri secundare în Portlandia (2013), două sezoane din American Horror Story; și în seria Netflix Bloodline (2015–2017) și Monsters: The Lyle and Erik Menendez Story (2024).
Sevigny și-a făcut debutul regizoral în 2016 cu scurtmetrajul Kitty. Al treilea său film ca regizor, White Echo, a concurat pentru Palme d'Or pentru Scurtmetraj la Festivalul de Film de la Cannes din 2019. De asemenea, are o carieră în designul de modă, concomitent cu activitatea sa de actor