Paulson a apărut pe Broadway în piesele The Glass Menagerie în 2005 și Collected Stories în 2010. De asemenea, a jucat în numeroase filme independente și a avut un rol principal în serialul de comedie ABC Cupid (2009). Ulterior, a jucat în filmul de dramă independent Martha Marcy May Marlene (2011) și a primit nominalizări la premiile Primetime Emmy și Golden Globe pentru interpretarea sa a lui Nicolle Wallace în filmul HBO Game Change (2012). A fost prezentă ca Mary Epps în filmul de dramă istorică din 2013, 12 Years a Slave, ca Abby Gerhard în filmul de dramă romantică din 2015, Carol, și ca Toni Bradlee în filmul de dramă politică din 2017, The Post, toate fiind nominalizate la multiple premii Oscar. Alte filme ale sale includ Serenity (2005), New Year's Eve (2011), Mud (2012), Blue Jay (2016), Ocean's 8 (2018), Bird Box (2018), Glass (2019) și Run (2020).
În 2011, Paulson a început să joace în seria antologică FX American Horror Story, interpretând diferite personaje în cele 10 sezoane ale show-ului. Pentru performanțele sale în serie, a primit cinci nominalizări la premiile Primetime Emmy și a câștigat două premii Critics' Choice Television. În 2016, a interpretat-o pe procurorul real Marcia Clark în primul sezon al seriei antologice American Crime Story, subtitulat The People v. O. J. Simpson, pentru care a obținut aprecieri critice și numeroase distinc