Făcându-și debutul în actorie pe ecran în filmul de televiziune din 1988 Quiet Victory: The Charlie Wedemeyer Story, primul său rol regulat în televiziune a fost în drama ABC Homefront (1991–1993). A urmat rolul principal al lui Gary Hobson în seria Early Edition (1996–2000). Apariția sa bine primită ca invitat în drama medicală Grey's Anatomy (2006–2007) i-a adus lui Chandler prima nominalizare la Premiul Primetime Emmy.
Lucrările sale cinematografice au inclus roluri secundare notabile în King Kong (2005), The Day the Earth Stood Still (2008), Super 8 (2011), Argo, Zero Dark Thirty (ambele din 2012), The Wolf of Wall Street (2013), Carol (2015), Manchester by the Sea (2016), Game Night și First Man (ambele din 2018), Godzilla: King of the Monsters (2019), Godzilla vs. Kong (2021). Chandler a jucat, de asemenea, în seria thriller Netflix Bloodline (2015–2017), pentru care a primit alte nominalizări la Premiul Primetime Emmy.