Comedia romantică din 2004, Hum Tum, s-a dovedit a fi primul său succes în care a jucat rolul principal masculin, câștigându-i Premiul Național de Film pentru Cel Mai Bun Actor, iar rolurile principale din drama Parineeta și comedia romantică Salaam Namaste (ambele din 2005) l-au consacrat ca un actor de frunte în Bollywood. A continuat să primească aprecieri critice largi pentru interpretarea sa ca ucenic în filmul englez Being Cyrus din 2006, un personaj bazat pe antagonistul lui William Shakespeare, Iago, în filmul de crimă Omkara din 2006 și ca terorist în thrillerul Kurbaan din 2009. Cel mai mare succes comercial al lui Khan a venit cu thrillerul Race din 2008 și continuarea sa din 2013, romantismul Love Aaj Kal din 2009 și comedia romantică Cocktail din 2012.
Khan este laureat al mai multor premii, inclusiv un Premiu Național de Film și șase Premii Filmfare, și a primit Padma Shri, al patrulea cel mai înalt premiu civil indian, în 2010. A fost remarcat pentru interpretările sale într-o gamă variată de genuri cinematografice—de la drame de crimă la thrillere și ocazionale romane—iar rolurile sale de film au fost creditate cu contribuția la schimbarea conceptului de erou al filmului hindi. Khan a fost căsătorit cu prima sa soție, Amrita Singh, timp de treisprezece ani, după care s-a căsătorit cu actrița Kareena Kapoor. Are trei copii—doi cu Singh și unul cu Kapoor.