Segel a jucat în multe filme comice, cum ar fi Knocked Up (2007), Forgetting Sarah Marshall (2008), I Love You, Man (2009), Bad Teacher (2011), The Five-Year Engagement (2012), This Is 40 (2012) și Sex Tape (2014), precum și în filme de familie precum Despicable Me (2010) și The Muppets (2011). Pentru rolul său ca David Foster Wallace în The End of the Tour (2015), a primit o nominalizare la Independent Spirit Award pentru Cel Mai Bun Actor Principal. De asemenea, a jucat în dramele Jeff, Who Lives at Home (2011), The Discovery (2017), Our Friend (2019) și Windfall (2022).
În 2023, a început să joace ca terapeut în serialul Apple TV+ Shrinking, pe care l-a co-creat împreună cu Bill Lawrence și Brett Goldstein. Pentru interpretarea sa, a obținut o nominalizare la Primetime Emmy Award pentru Cel Mai Bun Actor Principal într-un Serial de Comedie.