Considerat unul dintre cei mai introspectivi și perspicace artiști din hip hop, Mos Def a conturat o carieră care transcende genurile muzicale și mediile artistice. Odată cu lansarea albumului "Universal Magnetic" (1996), a devenit un favorit al subculturii hip-hop, ceea ce a dus la colaborarea sa legendară cu Talib Kweli. Cei doi au format Black Star, al cărei album de debut, Mos Def and Talib Kweli Are Black Star, avea să devină unul dintre cele mai apreciate albume hip-hop de către critici. A continuat cu debutul său solo din 1999, Black On Both Sides, care a fost certificat aur și a fost apreciat de critici pentru că a readus hip hop-ul la rădăcinile sale de „soapbox”.
A fost un fost actor de copil în filme de televiziune, sitcomuri și teatru, continuând să joace ca adult după ce și-a lansat cariera de rapper. A apărut în filmul lui Spike Lee, Bamboozled, în Carmen: A Hip Hopera de la MTV, în Monster's Ball (2002), apreciat de critici, în Showtime și în comedia romantică Brown Sugar din 2002, pentru care a primit o nominalizare la NAACP Image Award. A găzduit Def Poetry Jam din 2002 până în 2007.
A avut debutul pe Broadway în 2002 în piesa Topdog/Underdog, nominalizată la Tony și câștigătoare a Premiului Pulitzer. Apoi s-a reunit cu dramaturgul piesei Topdog, Suzan Lori Parks, și cu regizorul George Wolfe pentru piesa off-Broadway Fucking A, pentru care a câștigat un Obie Award.
În 2003, a jucat în The Italian Job alături de Ed Norton, Mark Wahlberg și Charlize Theron. În 2004, a jucat alături de Alan Rickman în filmul HBO Something the Lord Made, apreciat de critici, pentru care a primit o nominalizare la Emmy în 2004 pentru Cel Mai Bun Actor Principal într-o Mini-Serie sau Film. De asemenea, a fost nominalizat atât la un premiu Golden Globe (Cea Mai Bună Interpretare de către un Actor într-o Mini-Serie sau Film), cât și la un premiu Golden Satellite (Cel Mai Bun Actor într-o Mini-Serie sau Film realizat pentru Televiziune