Cooper și-a început cariera în televiziune și film în 1999 cu un rol episodic în Sex and the City. În 2000, s-a înscris în programul de Master of Fine Arts (MFA) la Actors Studio. La scurt timp după aceea, a debutat în film cu un rol principal în comedia Wet Hot American Summer (2001) și a câștigat recunoaștere ca Will Tippin în serialul de televiziune Alias (2001–2006). După ce rolul său în show a fost diminuat, a început să aibă îndoieli legate de carieră; totuși, a câștigat rapid recunoaștere suplimentară cu un rol secundar în comedia Wedding Crashers (2005). Cooper a avut un moment de cotitură în The Hangover (2009), o comedie de succes atât critic, cât și comercial, care a generat continuări în 2011 și 2013. Cariera sa a avansat prin rolurile din Limitless (2011) și The Place Beyond the Pines (2012).
Cooper a găsit un succes mai mare cu comedia romantică Silver Linings Playbook (2012), comedia neagră American Hustle (2013) și biografia de război American Sniper (2014), pe care a și produs-o. În 2014, l-a interpretat pe Joseph Merrick într-o reluare pe Broadway a piesei The Elephant Man. A început să își exprime vocea pentru Rocket în Universul Cinematic Marvel. Cooper a produs, a scris, a regizat și a jucat în musicalul romantic A Star Is Born (2018). A câștigat un premiu BAFTA și două premii Grammy pentru contribuțiile sale la coloana sonoră numărul unu Billboard 200 din SUA și la single-ul său de succes "Shallow". De atunci, a produs thrillerele Joker (2019) și Nightmare Alley (2021) și a co-scris