Tobolowsky s-a născut pe 30 mai 1951, în Dallas, Texas. A studiat geologia la Universitatea Southern Methodist, dar a trecut la teatru după ce a fost distribuit într-o producție a piesei "The Crucible." Apoi a frecventat Universitatea din Illinois la Urbana-Champaign, unde a absolvit cu o diplomă în dramă.
Tobolowsky și-a început cariera de actor la începutul anilor 1980, apărând în filme precum The Philadelphia Experiment (1984), Nobody's Fool (1986) și Spaceballs (1987). De asemenea, a avut un rol recurent în serialul de televiziune Seinfeld (1989-1998).
Rolul care i-a adus recunoașterea a fost în 1993, când a jucat rolul lui Ned Ryerson în comedia Ziua Marmotei. Performanța sa în film a fost apreciată de critici, iar de atunci a devenit unul dintre cei mai recunoscuți actori de caracter din Hollywood.
Tobolowsky a continuat să lucreze constant în film și televiziune de-a lungul anilor. A apărut în numeroase alte filme, inclusiv Memento (2000), Mulholland Drive (2001) și The Informant! (2009). De asemenea, a avut roluri recurente în serialele de televiziune Deadwood (2004-2006), Heroes (2006-2007), Californication (2007-2014) și Silicon Valley (2014-2019).
Pe lângă cariera sa de actor, Tobolowsky este și scriitor și podcaster. A scris două cărți, The Dangerous Animals Club (2002) și The Tobolowsky Files (2017). De asemenea, găzduiește podcastul The Tobolowsky Files, în care povestește despre viața și cariera sa.