Bautista și-a început cariera în wrestling în 1999 și a semnat cu WWE (pe atunci WWF) în 2000. Între 2002 și 2010, a câștigat faimă sub numele de ring Batista, inițial ca membru al grupului Evolution. A câștigat de două ori Campionatul WWE, de patru ori Campionatul Mondial la Greutate (cu prima sa domnie rămânând cea mai lungă din istorie, de 282 de zile), de trei ori Campionatul Mondial pe Echipe (de două ori cu Ric Flair și o dată cu John Cena) și o dată Campionatul pe Echipe WWE (cu Rey Mysterio). De asemenea, a câștigat meciurile Royal Rumble din 2005 și 2014 și a fost protagonist la WrestleMania 21 și WrestleMania XXX, primul fiind unul dintre cele mai profitabile cinci evenimente PPV din istoria wrestlingului. După ce s-a retras în mare parte din wrestlingul profesionist în 2020, s-a retras oficial după WrestleMania 35 în 2019.
Ca actor, Bautista este cunoscut pentru interpretarea lui Drax în Universul Cinematic Marvel (2014–2023) și a lui Rabban în Dune (2021) și sequelul său din 2024. Bautista a mai jucat în Spectre (2015), Blade Runner 2049 (2017), Final Score, Master Z: Ip Man Legacy (ambele din 2018), Army of the Dead (2021), Glass Onion: A Knives Out Mystery (2022), Knock at the Cabin și Parachute (ambele din 2023).