Thompson și-a început cariera profesională de actorie cu compania Los Angeles Women's Shakespeare, în timp ce studia la Santa Monica College, jucând în producții precum Furtuna și Romeo și Julieta. A debutat în film în horrorul When a Stranger Calls (2006), urmat de roluri principale în drama independentă Mississippi Damned (2009) și în filmul lui Tyler Perry, For Colored Girls (2010). Thompson a primit recenzii favorabile pentru rolurile din comedia-dramă Dear White People (2014) și ca activistă pentru drepturile civile Diane Nash în drama istorică Selma (2014) regizată de Ava DuVernay.
A câștigat atenție pe scară largă pentru rolurile sale în filme de franciză, interpretând-o pe Bianca Taylor în dramele sportive Creed (2015), Creed II (2018) și Creed III (2023), precum și pe Valkyrie în Universul Cinematic Marvel, inclusiv în filmele Thor: Ragnarok (2017) și Thor: Love and Thunder (2022), precum și în rolul principal din Men in Black: International (2019). A jucat în filmele independente Sorry to Bother You (2018), Little Woods (2018) și Annihilation (2018). Pentru rolul său ca femeie de culoare care trăiește în timpul Renașterii Harlemului în Passing (2021), a fost nominalizată la premiul BAFTA pentru Cea mai bună actriță în rol principal. A interpretat rolul titular în Hedda (2025), pe care l-a și produs executiv.
Pe scenă, a jucat în producția off-Broadway a piesei Smart People (2016) de Lydia R. Diamond. La televizor, a avut roluri recurente în emisiuni precum seria de mister pentru adolescenți Veronica Mars (2005–2006), seria de dramă istorică Copper (2012–2013) și seria de science fiction Westworld (2016–2022). A jucat în filmul de dramă romantică Sylvie's Love (2020) pe Amazon Prime Video. De asemenea, a fost producător executiv, pentru care a primit o nominalizare la premiul Primetime Emmy pentru Cel mai bun film de televiziune.