Grammer, care s-a pregătit ca actor la Juilliard și la Teatrul Old Globe, și-a făcut debutul profesional în rolul lui Lennox în revivarea de pe Broadway din 1981 a lui Macbeth. În anul următor, l-a interpretat pe Cassio, jucând alături de Christopher Plummer și James Earl Jones în Othello. La mijlocul anului 1983, a jucat alături de Mandy Patinkin în producția originală off-Broadway a musicalului lui Stephen Sondheim, Sunday in the Park with George. De atunci, a jucat în roluri principale în producții precum Sweeney Todd: Demonul frizer de pe Fleet Street, My Fair Lady, Big Fish și Finding Neverland.
În film, este cunoscut pentru rolul său ca Dr. Hank McCoy / Beast în filmele cu supereroi X-Men: Ultima bătălie (2006), X-Men: Zilele viitorului trecut (2014) și The Marvels (2023). Alte roluri includ Down Periscope (1996), The Pentagon Wars (1998) și Swing Vote (2008). De asemenea, este cunoscut pentru rolurile sale vocale în Anastasia (1997), Toy Story 2 (1999) și ca Sideshow Bob în The Simpsons (1990-prezent). A avut roluri invitate în sitcomurile 30 Rock (2010–2012), Unbreakable Kimmy Schmidt (2016) și Modern Family (2017). Pentru interpretarea sa ca primar corupt în seria politică Starz Boss (2011–2012), a primit un premiu Golden Globe pentru Cel mai bun actor – Dramă de televiziune.
La începutul anului 2010, Grammer s-a întors pe Broadway în revivarea musicalului La Cage aux Folles, unde a primit o nominalizare la premiul Tony pentru Cel mai bun actor principal