A devenit rapid una dintre cele mai mari vedete de la Hollywood, lucrând alături de actori precum Henry Fonda (The Tin Star), Sophia Loren (Desire Under the Elms), Shirley MacLaine (The Matchmaker), Audrey Hepburn (Green Mansions) și Gregory Peck, Fred Astaire și Ava Gardner (On the Beach).
A părăsit Hollywood-ul în 1960 și a avut o carieră de succes în Europa, unde a jucat alături de Ingrid Bergman (Aimez-vous Brahms?), Melina Mercouri (Phaedra), Brigitte Bardot (Une ravissante idiote) și Romy Schneider, Jeanne Moreau, Elsa Martinelli și Orson Welles (Le procès). S-a întors la Hollywood în 1968 cu Pretty Poison, care a devenit un clasic de cult.
În decadelor care au urmat, cariera sa a continuat să prospere alături de personalități precum Diana Ross (Mahogany), Jeff Goldblum (Remember My Name), Elizabeth Taylor (Winter Kills), John Candy (Double Negative) și Lauren Bacall (Murder on the Orient Express). În 1973, a co-scris The Last of Sheila împreună cu Stephen Sondheim.
Pe parcursul carierei sale, a câștigat un Glob de Aur, un premiu la Cannes și un premiu David di Donatello, și a fost nominalizat la două premii Tony și un premiu Oscar. Perkins a murit pe 12 septembrie 1992, din cauza complicațiilor cauzate de SIDA.