Nelson a început să studieze muzica folosind materiale de corespondență pe care bunicii săi i le-au dat. A scris prima sa melodie la vârsta de șapte ani și s-a alăturat primei sale trupe la nouă ani. În timpul liceului, a făcut turnee local cu Bohemian Fiddlers ca solist și chitarist. După ce a absolvit liceul în 1950, s-a alăturat Forțelor Aeriene. Cu toate acestea, a fost demis din cauza problemelor de spate. După întoarcerea sa, Nelson a frecventat Universitatea Baylor timp de doi ani, dar a abandonat pentru că avea succes în muzică. În această perioadă, a lucrat ca disc jockey la stații de radio din Texas și ca cântăreț în honky tonks. Nelson s-a mutat la Vancouver, Washington, unde a scris "Family Bible" și a înregistrat melodia "Lumberjack" în 1956. În 1960, a semnat un contract de publicare cu Pamper Music, ceea ce i-a permis să se alăture trupei lui Ray Price ca basist. În acea perioadă, a scris melodii care aveau să devină standarde country, inclusiv "Funny How Time Slips Away", "Hello Walls", "Pretty Paper" și "Crazy". În 1962, a înregistrat primul său album, And Then I Wrote. Datorită acestui succes, Nelson a semnat în 1965 cu RCA Victor și s-a alăturat Grand Ole Opry.
Nelson este un activist liberal major și co-președinte al consiliului consultativ al Organizației Naționale pentru Reforma Legilor privind Marijuana, care este în favoarea legal