Ca actor, Cassavetes a jucat în filme notabile de la Hollywood pe parcursul anilor 1950 și 1960, inclusiv Edge of the City (1957), The Dirty Dozen (1967) și Rosemary's Baby (1968). A început cariera sa de regizor cu filmul independent Shadows din 1959 și a continuat cu producții independente precum Faces (1968), Husbands (1970), A Woman Under the Influence (1974), Opening Night (1977) și Love Streams (1984), pe lângă munca sa ocazională în studiouri.
Filmele lui Cassavetes au adoptat o abordare centrată pe actor, care a privilegiat examinarea personajelor în detrimentul povestirii tradiționale de la Hollywood sau a valorilor de producție stilizate. Filmele sale au devenit asociate cu o estetică de tip improvizațional, cinéma vérité. A colaborat frecvent cu un grup rotativ de prieteni, membri ai echipei și actori, inclusiv soția sa Gena Rowlands, Peter Falk, Ben Gazzara și Seymour Cassel.
Pentru rolul său din The Dirty Dozen, Cassavetes a primit o nominalizare la categoria Cel mai bun actor în rol secundar. Ca filmmaker, a fost nominalizat pentru Cel mai bun scenariu original pentru Faces (1968) și Cel mai bun regizor pentru A Woman Under the Influence (1974).