Harris s-a născut în Hammersmith, Londra, în 1961. A studiat dramă și literatură la Universitatea Duke din Carolina de Nord, iar apoi a continuat să se pregătească la Royal Central School of Speech and Drama din Londra.
Harris și-a făcut debutul în film în 1989 cu un rol mic în filmul The Rachel Papers. A continuat să apară în numeroase filme, inclusiv The Last of the Mohicans (1992), Natural Born Killers (1994), Smoke (1995), Happiness (1998) și How to Kill Your Neighbor's Dog (2000).
În 2007, Harris a început un rol recurent ca Lane Pryce în serialul de televiziune AMC Mad Men și a primit un Premiu Primetime Emmy pentru Cel Mai Bun Actor în Rol Secundar pentru interpretarea sa.
În 2019, a câștigat Premiul Academiei Britanice de Televiziune pentru Cel Mai Bun Actor pentru interpretarea sa ca Valery Legasov în miniseria HBO Cernobîl.
Harris a avut, de asemenea, roluri notabile în seriale de televiziune precum Fringe (2008), The Crown (2016), The Expanse (2015) și Foundation (2021).
Pe scenă, Harris a apărut în producții precum The Crucible, The Cherry Orchard și The Homecoming. De asemenea, a regizat mai multe producții de teatru, inclusiv The Glass Menagerie și The Birthday Party.