Burstyn și-a făcut debutul în actorie pe Broadway în Fair Game în 1957, înainte de a câștiga Premiul Tony pentru Cea mai bună actriță într-o piesă pentru Same Time, Next Year (1975). A câștigat Premiul Oscar pentru Cea mai bună actriță ca văduva Alice Hyatt în drama romantică a lui Martin Scorsese, Alice Doesn't Live Here Anymore (1974). Alte roluri nominalizate la Oscar includ The Last Picture Show (1971), The Exorcist (1973), Same Time, Next Year (1978), Resurrection (1980) și Requiem for a Dream (2000). Alte filme notabile ale sale includ Harry and Tonto (1974), How to Make an American Quilt (1995), Divine Secrets of the Ya-Ya Sisterhood (2002), W. (2008), Interstellar (2014), The Age of Adaline (2015) și Pieces of a Woman (2020).
A câștigat Premii Primetime Emmy pentru rolul său de invitat în drama juridică NBC Law & Order: Special Victims Unit (2009) și pentru rolul secundar în miniseria politică USA Network Political Animals (2013). Alte roluri nominalizate la Emmy includ Pack of Lies (1988), Mrs. Harris (2005), Big Love (2008), Draft Day, Flowers in the Attic (ambele 2014) și House of Cards (2016). Din 2000, este co-președintă a Actors Studio, o școală de dramă din New York City. În 2013, a fost inclusă în American Theatre Hall of Fame pentru munca sa pe scenă.