În 1979, Peña a apărut în primul său film, El Super, "o comedie excepțional de emoționantă și melancolică despre o familie de refugiați cubanezi din clasa de mijloc inferioară care încearcă să se adapteze la viața din Spanish Harlem", New York City. Peña a colaborat din nou cu regizorul Leon Ichaso în următorul său film, Crossover Dreams, alături de Ruben Blades.
Peña a apărut în filme precum La Bamba, Down and Out in Beverly Hills, Lone Star, Vibes și Rush Hour. În 2002, a jucat în Resurrection Blvd. de la Showtime, ca Tia Bibi Corrades în episodul "Justicia", pe care l-a și regizat. În anul următor, 2003, a apărut și a regizat "It Was Fun While It Lasted", un episod din The Brothers Garcia. De asemenea, a oferit vocea personajului Mirage în filmul animat The Incredibles de la Pixar. A avut un rol episodic în al 18-lea episod din Numb3rs, Sezonul Doi, ca Sonya Benavides. Deși actrița vorbește spaniola, nu își dublează propria voce pentru versiunile în spaniolă.
Peña este cunoscută și pentru rolul său în I Married Dora, un sitcom care a durat doar 13 episoade în 1987, ca Dora Calderon, "Dora" din titlul emisiun